Inhibitory kinazy Brutona są lekami, które powinny i już niedługo będą mieć refundację we wskazaniu makroglobulinemia Waldenströma – zwłaszcza, że mówimy o niewielkiej populacji chorych, a wyniki licznych badań klinicznych potwierdzają, że leki te są skuteczne i nowsze ich generacje są lepiej tolerowane przez pacjentów.
Makroglobulinemię Waldenströma opisano w latach 40. XX wieku. Jest to choroba bardzo rzadko występująca – z częstotliwością 0,5-1 przypadku na 100 tysięcy mieszkańców. Dotyczy układu chłonnego, a wywodzi się z limfocytów. Może zajmować węzły chłonne, naciekać szpik i, przede wszystkim, skutkować produkcją nieprawidłowego monoklonalnego białka – immunoglobuliny, co powoduje duże spustoszenie w organizmie pacjenta. Nacieczenie szpiku może doprowadzić do niedokrwistości, powiększenia węzłów chłonnych, wątroby i śledziony, powikłań neurologicznych – polineuropatii. Wskutek dużej ilości nieprawidłowego białka krew staje się zbyt gęsta – nazywamy to nadlepkością. Może to powodować liczne i rozmaite objawy, między innymi uporczywy ból i zawroty głowy, zaburzenia widzenia, krwawienia.
Rozpoznanie wsparte diagnostyką molekularną
Diagnozę makroglobulinemii Waldenströma stawiamy w oparciu o badanie szpiku. U chorych stwierdza się w nim charakterystyczne komórki – limfoplazmocyty. Czasem wykonuje się badanie histologiczne powiększonego węzła chłonnego i – co bardzo istotne – przeprowadzana jest diagnostyka w kierunku obecności wspomnianego białka monoklonalnego. Wykonywane są też badania molekularne – wprawdzie nie są one potrzebne do samego rozpoznania choroby, ale bywają przydatne w planowaniu leczenia. W makroglobulinemii Waldenströma u większości chorych (ok. 85%) stwierdza się występowanie mutacji w genie MYD88. Może mieć ona znaczenie w kontekście doboru leczenia. U chorych wykrywa się jeszcze mutację CXCL12/CXCR4, która również ma pewien wpływ na dobór terapii, ale nieco mniejszy w porównaniu do mutacji MYD88.
Badania diagnostyczne w kierunku mutacji MYD88 są w Polsce wykonywane, lecz nie jest to na razie rutynowa diagnostyka dostępna we wszystkich ośrodkach.
Leczenie nie zawsze na cito
Po postawionym rozpoznaniu oceniamy, czy pacjent już wymaga leczenia, czy terapia może być odroczona. Makroglobulinemia Waldenströma należy bowiem do chłoniaków indolentnych, które na chwilę obecną są nieuleczalne, ale możemy kontrolować ich przebieg.
Naszym celem jest wydłużenie czasu przeżycia pacjenta w dobrym komforcie, lecz nie każdy chory z makroglobulinemią od razu po rozpoznaniu choroby musi mieć wdrożone leczenie. Pacjentom czasem trudno zrozumieć, dlaczego zwlekamy z rozpoczęciem terapii – dostają przecież informację o tym, że ich choroba ma charakter nowotworowy. Jednak takie postępowanie jest w interesie pacjenta a nie przeciwko niemu – dane kliniczne pokazują bowiem, że zastosowanie leczenia u pacjenta bezobjawowego niekoniecznie przynosi mu korzyść, gdyż terapia nie wydłuża mu życia, a może narażać niepotrzebnie na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Z tego powodu w makroglobulinemii Waldenströma możemy stosować strategię terapeutyczną z angielskiego nazywaną watch and wait, czyli obserwuj i czekaj. Oznacza to kontrolowanie i monitorowanie stanu zdrowia chorego, a leczenie wdraża się, kiedy są objawy progresji choroby bądź pojawiają się cechy – kliniczne lub widoczne w wynikach badań laboratoryjnych – które wskazują na zasadność rozpoczęcia terapii. Wskaźnikami klinicznymi będą symptomy takie, jak: pogorszone samopoczucie, objawy nadlepkości krwi, powiększone węzły chłonne, wątroba i śledziona uciskające na narządy wewnętrzne, polineuropatia, problemy z jedzeniem, czyli symptomy wskazujące na złą jakość życia chorego. Wyniki badań laboratoryjnych, które są wskazaniem do wdrożenia terapii, to: anemia, małopłytkowość, parametry wskazujące na postęp choroby, uszkodzenie nerek. Nie wszystkie te objawy muszą się pojawić, żeby wdrożyć terapię; wystarczy, że jeden z czynników – kliniczny bądź laboratoryjny – jest obecny, aby rozpocząć leczenie. Najczęstszą przyczyną wdrożenia terapii jest niedokrwistość, a nieco rzadziej – objawy ogólne, na przykład nadpotliwość, chudnięcie.
Żonglowanie schematami chemioimmunoterapii
W terapii najpierw bierzemy pod uwagę, z jakim pacjentem mamy do czynienia. Makroglobulinemia Waldenströma to generalnie choroba ludzi starszych, powyżej 65. roku życia, więc przy wyborze terapii musimy u takich osób brać pod uwagę wiek i choroby współistniejące, a także musimy ocenić aktywność choroby. Rozpatrujemy też profil molekularny, czyli występowanie wspomnianych wcześniej mutacji, i dostęp
do leków. W polskich warunkach dysponujemy obecnie jedynie chemioimmunoterapią. Jest to leczenie opierające się na zastosowaniu przeciwciał anty-CD20 – leku znanego od kilkunastu lat, który kojarzymy z chemioterapią dobieraną pod konkretnego pacjenta. Najczęściej wykorzystujemy, trzy różne schematy leczenia. Czasami stosujemy też przeciwciała anty-CD20 w monoterapii, ale daje to krótkotrwałą kontrolę choroby.
Nadzieja w inhibitorach kinazy Brutona
W trakcie badań nad makroglobulinemią okazało się, że mutacja MYD88 aktywuje w komórce szlaki sygnałowe związane z kinazą Brutona, która jest odpowiedzialna za proliferację (namnażanie się) nieprawidłowych limfocytów. Poznanie biologii tej choroby i jej mechanizmu molekularnego doprowadziło do prób zastosowania nowej klasy leków, które pierwotnie były (i nadal są) stosowane w przewlekłej białaczce limfocytowej, czyli inhibitorów kinazy Brutona. Badania pokazały, że leki te umożliwiają dobrą kontrolę choroby, dają duży odsetek odpowiedzi i jest to skuteczna forma leczenia. Pierwszym z tej grupy leków był inhibitor kinazy Brutona pierwszej generacji, ale obecnie istnieje kilka nowszych leków, inhibitory kinazy Brutona drugiej generacji, które mogą być stosowane właśnie u chorych na makroglobulinemię. Są one co najmniej tak samo skuteczne, jak ten pierwszej generacji, ale mniej od niego toksyczne, co jest istotne, gdyż z uwagi na przewlekłość makroglobulinemii leki powinny być stosowane ciągle – do progresji choroby bądź nietolerancji leku. Inhibitory kinazy Brutona działają najlepiej na pacjentów z mutacją MYD88, ale badania z udziałem inhibitora kinazy Brutona drugiej generacji pokazały, że jest on skuteczny także u pacjentów bez tej mutacji i pozwala na długotrwałą kontrolę choroby.
W Polsce istotnie brakuje leków z grupy inhibitorów kinazy Brutona w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma. Są one u nas dostępne jedynie w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej oraz – od niedawna – w chłoniaku z komórek płaszcza. W odniesieniu do makroglobulinemii leki te na razie nie są refundowane, dlatego nie możemy obecnie pacjentom zaoferować terapii z ich zastosowaniem. Sytuacja ta niebawem ma się jednak zmienić i niektóre leki staną się dostępne w ramach refundacji. Na razie żonglujemy zaledwie trzema wymienionymi wcześniej schematami chemioimmunoterapeutycznymi. Makroglobulinemia jest jednak chorobą przewlekłą, więc jeśli pacjent ma wznowę, to powtarzamy schemat leczenia ten sam bądź staramy się zmienić go na inny, ale bywają sytuacje, kiedy schematy przestają działać. Istotne jest zatem, żeby mieć dostęp do leków, które mają inny mechanizm działania i nie są już chemioterapią, lecz terapią celowaną na skutki defektów genetycznych, które ujawniają się w komórkach. Stąd refundacja tych leków jest jak najbardziej zasadna.
