Lekarze muszą wiedzieć, że do diagnostyki w kierunku nocnej napadowej hemoglobinurii należy brać pod uwagę głównie pacjentów z anemią hemolityczną z ujemnym testem Coombsa oraz pacjentów z zakrzepicą w nietypowej lokalizacji.
Nocna napadowa hemoglobinuria (NNH, z ang. PNH – paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) to choroba ultrarzadka. Biorąc pod uwagę częstość jej występowania (13 przypadków na 1 milion osób), w Polsce powinniśmy mieć około 500 chorych z NNH, jednak pacjentów z rozpoznaniem tej choroby mamy obecnie około 160. Z tego powodu musimy zwiększyć wysiłki, żeby pacjentów poprawnie diagnozować. Sytuacja w diagnostyce NNH w ciągu ostatnich lat uległa poprawie. Ponieważ szacuje się, że rocznie wykrywany jest jeden nowy przypadek na milion osób, to w Polsce możemy się spodziewać rozpoznania u ok. 37 chorych rocznie.
Diagnostyka NNH opiera się na cytometrii przepływowej, a więc jest bardzo prosta, gdyż nie trzeba do badań pobierać szpiku kostnego, a jedynie krew obwodową. Pobrania szpiku kostnego wymagają jedynie pacjenci z podejrzeniem anemii aplastycznej. W mojej ocenie w Polsce jest duża potrzeba, jeżeli chodzi o uruchamianie pracowni cytometrii przepływowej.
Diagnostykę ukierunkowaną na NNH powinniśmy wdrażać przede wszystkim u pacjentów z anemią hemolityczną i z ujemnym testem antyglobulinowym, gdyż jest to dość rzadko spotykana sytuacja, co wskazuje na konieczność pogłębienia badań w kierunku nocnej napadowej hemoglobinurii.
NNH – nie nocna i nie napadowa
Przyczyną nocnej napadowej hemoglobinurii jest mutacja genetyczna, doprowadzająca do sytuacji, w której krwinki czerwone (erytrocyty) ulegają hemolizie (rozpadają się) pod wpływem ataku ze strony elementów układu dopełniacza, czyli zespołu kilkudziesięciu białek osocza krwi. U ludzi zdrowych atak ze strony układu dopełniacza na erytrocyty też zachodzi cały czas, ale osoby te są wyposażone w mechanizm ochronny – tworzą go białka przytwierdzone do błony erytrocyta, które chronią przed wspomnianym atakiem, dzięki czemu krwinki czerwone się nie rozpadają.
U pacjentów z NNH białka te nie są przytwierdzone do błony erytrocytów, dlatego każdy atak ze strony układu dopełniacza (co dokonuje się cały czas) powoduje rozpad tych krwinek. W konsekwencji u chorych z NNH pojawia się niedokrwistość. Z tego powodu pacjenci ci wymagają regularnych przetoczeń krwi.
Ciągła hemoliza doprowadza do sytuacji, w której pacjenci doświadczają zakrzepicy, która jest najczęstszą przyczyną zgonów chorych z NNH. Co istotne, mówimy tu o ludziach młodych, bo wprawdzie nocna napadowa hemoglobinuria może ujawnić się w każdym wieku, ale najczęściej rozpoznawana jest między 30-35. rokiem życia. Większość pacjentów w naszej klinice to ludzie młodzi – mają 25-40 lat.
Nocna napadowa hemoglobinuria, wbrew przekonaniu, nie jest nocna, ani nie jest napadowa, nie jest nawet hemoglobinurią. Objawy choroby rzeczywiście mogą występować w nocy, co dawniej wiązano ze zwiększeniem zakwaszenia organizmu, spowodowanym wzrostem ilości dwutlenku węgla w tkankach, ale symptomy NNH pojawiają się również w ciągu dnia. Obecnie wiemy też, że choroba nie jest napadowa, tylko jest przewlekła i – owszem – jej napady występują, ale zwykle u pacjentów notuje się stałą hemolizę. Wiadomo także, że za zaciemnienie moczu nie odpowiada hemoglobina, ale przede wszystkim hemosyderyna – kompleks białkowy magazynujący żelazo. Nazwa nocna napadowa hemoglobinuria nie oddaje zatem precyzyjnie charakteru tego schorzenia, ale powszechnie pozostaje w użyciu.
Przełomy na wagę życia
Do 2007 roku rokowanie dla chorych było złe, gdyż nie było leczenia. Opcją było allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego, pozyskanego od rodzeństwa albo niespokrewnionych osób. Niestety, zabieg był zawsze obarczony wysokim ryzykiem zgonu i dzisiaj wiemy już, że nie jest to dobra opcja terapeutyczna. Pierwszy przełom w leczeniu pojawił się w 2007 roku – doszło wtedy do rejestracji ekulizumabu, przeciwciała monoklonalnego anty-C5, które blokuje układ dopełniacza, chroniąc erytrocyty przed atakami ze strony określonych białek tworzących ten układ. Dzięki wdrożeniu ekulizumabu nastąpił niezwykły przełom w poprawie rokowań: pacjenci z dotychczas dramatycznie niskim przeżyciem obecnie żyją niemal tak samo długo, jak ludzie zdrowi. Wyzwaniem pozostaje w tej chwili grupa pacjentów z NNH i z towarzyszącą anemią aplastyczną, gdyż mają oni nadal gorsze przeżycia, ale tak naprawdę są to pacjenci z dwoma różnymi chorobami.
Ekulizumab zapoczątkował ogromny postęp w leczeniu nocnej napadowej hemoglobinurii, gdyż wielu pacjentów nie wymagało już przetoczeń krwi, a u większości pacjentów znikały objawy choroby – te groźne, jak zakrzepica powodująca zgon, zakrzepice w nietypowych lokalizacjach, na przykład w mózgu, w ośrodkowym układzie nerwowym, w naczyniach wątrobowych – trudne do wykrycia przez lekarzy, ale również i inne symptomy, które bardzo obniżały komfort życia, jak bóle głowy czy brzucha, zaburzenia erekcji u mężczyzn, nadciśnienie płucne, ciemny mocz.
W 2018 roku zarejestrowano rawulizumab – również przeciwciało monoklonalne zaangażowane w blokowanie układu dopełniacza. Jego zaletą jest możliwość podawania dużo rzadziej w porównaniu do ekulizumabu, bo co 8 tygodni. Chorzy dzięki temu w pewnym sensie mogą zapomnieć o chorobie, bo przyjeżdżają do kliniki na godzinny wlew co dwa miesiące (a nie co 2 tygodnie, jak ma to miejsce w leczeniu ekulizumabem) i mogą normalnie funkcjonować.
Najnowsze leczenie w formule doustnej
Mimo terapii ekulizumabem lub rawulizumabem około 60% pacjentów ma stężenie hemoglobiny poniżej normy. Około 30– 35% pacjentów wymaga wciąż przetoczeń krwi. Wprawdzie żyją oni tak samo długo, jak ludzie zdrowi, ale komfort życia nie jest u nich optymalny, bo wciąż występują przełomy hemolityczne i konieczność stosowania przetoczeń krwi. Obecnie wiemy, że za występowanie niedokrwistości w tej grupie pacjentów odpowiada przede wszystkim hemoliza zewnątrznaczyniowa zależna od czynnika C3 z części proksymalnej szlaku układu dopełniacza. Ekulizumabem i rawulizumabem blokujemy końcowy etap układu dopełniacza, natomiast u części pacjentów następuje aktywacja wspomnianej cząstki C3. I dla tych właśnie pacjentów wynaleziono inhibitory etapu proksymalnego układu dopełniacza. Pierwszy lek tego typu – pegcetakoplan – zarejestrowano w 2021 roku. Od pół roku mamy już refundację na ten lek. Wykazuje on wysoką efektywność działania u pacjentów z nieoptymalną odpowiedzią na leczenie ekulizumabem czy rawulizumabem. Obecnie czekamy na inne terapie – z zastosowaniem danikopanu, który jest inhibitorem części proksymalnej układu dopełniacza dla czynnika D oraz na krowalimab, czyli kolejny inhibitor C5 podawany podskórnie. W blokach startowych na refundację oczekuje także iptakopan, który już ma rejestrację od kilku miesięcy i jest terapią całkowicie doustną.
Można powiedzieć, że terapia iptakopanem jest kolejnym przełomem dla chorych z NNH, ponieważ jako terapia w formie doustnej poprawia komfort życia części chorych – pacjent przyjeżdża do poradni a nie do kliniki, gdzie wydaje się mu lek na określony czas (nawet do dwóch miesięcy), i wraca do domu. Liczymy na jak najszybsze uzyskanie refundacji na ten lek – mamy nadzieję, że będzie to przyszły rok. Terapia ta będzie dostępna zapewne dla pacjentów, którzy nie mają optymalnej odpowiedzi na terapię standardową, ale też trzeba wspomnieć o tym, że zgodnie z rejestracją jest szansa na objęcie refundacją tego leku w pierwszej linii leczenia.
Ponieważ arsenał leków stosowanych przy nocnej napadowej hemoglobinurii poszerza się, większe znaczenie przy wyborze leku będzie miała decyzja pacjenta – w zależności od jego preferencji będzie stosowana terapia doustna, podskórna lub dożylna.
FA-11207342062024
