W badaniu fazy III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 przedstawionym na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) 2024 inhibitor PD-1 pembrolizumab plus chemioradioterapia, z pembrolizumabem kontynuowanym w monoterapii, poprawiło całkowite przeżycie w przypadku wcześniej nieleczonego, wysokiego ryzyka miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, potwierdzając, że schemat leczenia jest nowym standardem opieki u pacjentek wysokiego ryzyka.
Dr n. med. Domenica Lorusso z Oddziału Ginekologii/Onkologii Fondazione Policinico Universitario A. Gemelli IRCCS w Rzymie i Humanitas San Pio X w Mediolanie we Włoszech przedstawiła wyniki podczas Sympozjum na temat badań zmieniających praktykę, zyskując gromkie brawa od publiczność. Zaktualizowana analiza została jednocześnie opublikowana w The Lancet.
„Gdy dodamy pembrolizumab, ryzyko zgonu zmniejsza się o 33%, co jest naprawdę niezwykłe w przypadku tego guza, który należy do najgorszych nowotworów ginekologicznych. To nasza jedyna szansa na wyleczenie większej liczby pacjentów” — powiedziała dr Lorusso podczas konferencji prasowej.
W przypadku mediany obserwacji wynoszącej 29,9 miesiąca, 36-miesięczny wskaźnik całkowitego przeżycia wyniósł 82,6% w przypadku pembrolizumabu w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 74,8% w przypadku samej chemioradioterapii (współczynnik ryzyka [HR] = 0,67; P = 0,0040). Mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup. Należy zauważyć, że współczynnik ryzyka zgonu był niższy niż we wszystkich określonych w protokole podgrupach, z wyjątkiem osób w wieku 65 lat i starszych (HR = 1,35). Dr Lorusso przyznała, że analizę z ograniczoną liczbą pacjentów i zdarzeń należy interpretować ostrożnie.
W oparciu o poprawę przeżycia bez progresji w poprzedniej analizie — 30% zmniejszenie ryzyka — wykonanej po 17,9 miesiącach mediany obserwacji, Agencja ds. Żywności i Leków USA zatwierdziła już pembrolizumab plus radioterapię zewnętrzną i jednoczesną chemioterapię w przypadku nowo zdiagnozowanego, wysokiego ryzyka raka szyjki macicy w stadium III do IVA według FIGO (Federation of Gynecology and Obstetrics) 2014.
„Naszym zdaniem dane te potwierdzają, że pembrolizumab plus jednoczesna chemioradioterapia to nowy standard opieki dla pacjentek z nowo zdiagnozowanym, wcześniej nieleczonym, wysokiego ryzyka miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy” — stwierdziła dr Lorusso.
Informacje o badaniu KEYNOTE-A18
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III wzięły udział pacjentki ze świeżo zdiagnozowanym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem lub rakiem gruczołowo-płaskonabłonkowym szyjki macicy. Wszystkie pacjentki miały chorobę wysokiego ryzyka, zdefiniowaną jako stadium IB2 do IIB według FIGO 2014 z zajętymi węzłami chłonnymi lub stadium III do IVA, niezależnie od stanu węzłów chłonnych. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji i ogólne przeżycie, które miały być analizowane hierarchicznie.
1060 pacjentek z 175 ośrodków zostało losowo przydzielonych do otrzymywania pembrolizumabu plus chemioradioterapii, a następnie pembrolizumabu lub placebo plus chemioradioterapii, a następnie placebo. Leczeniem badawczym był pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie przez 5 cykli plus chemioradioterapię, a następnie pembrolizumab w dawce 400 mg co 6 tygodni przez 15 cykli. Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali 5 cykli placebo co 3 tygodnie plus chemioradioterapię, a następnie 15 cykli placebo co 6 tygodni. Chemioradioterapię stanowiło pięć cykli cisplatyny podawanej w dawce 40 mg/m2 raz w tygodniu w połączeniu z radioterapią wiązką zewnętrzną, a następnie brachyterapią. Ponad 90% pacjentów otrzymało zaplanowaną dawkę radioterapii (≥ 70 Gy), a całkowity czas leczenia radioterapią wyniósł 52 dni. Radioterapia została ukończona w ciągu 50 dni u około 36% pacjentów i w ciągu 56 dni (w razie potrzeby przedłużony czas) u około 74%, co dr Lorusso uznała za „niezwykłe w przypadku globalnego badania przeprowadzonego podczas pandemii COVID-19 w tak dużej liczbie ośrodków”.
Zaktualizowane wyniki i bezpieczeństwo
Ponieważ punkt końcowy przeżycia bez progresji został pomyślnie osiągnięty w pierwszej analizie okresowej, nie został formalnie ponownie przeanalizowany w drugiej analizie okresowej. Po 29,9 miesiącach 36-miesięczny wskaźnik przeżycia bez progresji wyniósł 69,3% w grupie pembrolizumabu i 56,9% w grupie placebo (HR = 0,68; 95% przedział ufności = 0,56–0,84). Mediany nadal nie zostały osiągnięte w żadnej grupie, a korzyść była spójna, ponownie, we wszystkich podgrupach, według dr Lorusso.
Przy dłuższym okresie nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów bezpieczeństwa, powiedziała. „Warto zauważyć, że tylko jeden pacjent w grupie pembrolizumabu przerwał leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego niezwiązanego z pembrolizumabem”.
Najczęstszymi toksycznościami o podłożu immunologicznym w grupach pembrolizumabu i placebo były odpowiednio niedoczynność tarczycy (22,5% w porównaniu z 6,8%) i nadczynność tarczycy (12,1% w porównaniu z 2,8%). Nie zaobserwowano istotnych różnic w jakości życia.
(ASCO)
