Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego GIST (to akronim angielskiej nazwy: gastrointestinal stromal tumors) stanowią odrębną grupę najczęstszych nowotworów mezenchymalnych przewodu pokarmowego. Niewielkie zmiany długo pozostają bezobjawowe i mogą być wykryte przypadkowo.
GIST wywodzą się najprawdopodobniej z prekursorów komórek „rozrusznikowych” Cajala (odpowiedzialnych za ruch perystaltyczny jelit). Czynnikiem inicjującym proces nowotworowy najczęściej jest mutacja aktywująca w genach kodujących błonowe receptory KIT lub PDGFRA.
Symptomy kliniczne GIST są niespecyficzne i obejmują bóle brzucha, podniedrożność (częściową niedrożność) jelit lub przewlekłe krwawienia z przewodu pokarmowego, czasami objawy „ostrego brzucha”; oznaką jest też wyczuwalny guz jamy brzusznej.
Diagnostyka w GIST
W przypadku podejrzenia pierwotnego GIST, dysponując odpowiednimi warunkami technicznymi, można wykonywać biopsję igłową pod kontrolą USG endoskopowej, biopsję gruboigłową przez powłoki lub biopsję otwartą przez laparotomię – wycinającą lub nacinającą w zależności od sytuacji klinicznej. Część materiału biologicznego zostaje zachowana do wykonania ewentualnych badań molekularnych, gdyż podtypy GIST są definiowane w oparciu o wyniki tych analiz.
Najczęstsze mutacje w genach KIT i PDGFRA kodujących receptory błonowe o aktywności kinazy tyrozynowej mają charakter wykluczający się (tzn. nie występują w obu genach jednocześnie) i aktywujący (tzn. receptory stają się aktywne metabolicznie bez konieczności połączenia się z ligandem, czyli cząsteczką swoiście łączącą się z receptorem). Mutacje w GIST najczęściej obserwuje się w protoonkogenie KIT. W wielu GIST, w których nie stwierdza się mutacji KIT, występują mutacje w genie PDGFRA. Obecność zmutowanych genów KIT lub PDGFRA w GIST jest istotna w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych, które są stosowane w terapii. W przypadku GIST występujących w wieku młodzieńczym często stwierdza się zaburzenia w genie kodującym podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej.
Leczenie GIST – chirurgia i leki
Najskuteczniejszą metodą leczenia GIST jest radykalne leczenie chirurgiczne z zamiarem wyleczenia. Wykorzystuje się też leczenie uzupełniające imatynibem. W grupie chorych o dużym ryzyku nawrotu i przy odpowiednim profilu molekularnym lek ten wydłuża przeżycia wolne od nawrotu choroby i przeżycia całkowite. Imatynib stanowi standardowe leczenie pierwszej linii u chorych na nieresekcyjne lub przerzutowe GIST. Wyniki badań klinicznych wykazały, że mediana przeżycia całkowitego w grupie chorych na zaawansowany GIST leczonych tym lekiem wynosi obecnie około 5 lat, co stanowi około 4-krotne wydłużenie w porównaniu z danymi historycznymi. W przypadku progresji GIST na standardowej dawce dziennej imatynibu lekarz może rozważyć zwiększenie dawki dziennej.
U chorych na zaawansowany GIST po progresji, którzy przeszli leczenie imatynibem lub nie tolerują tego leku, standardowe leczenie systemowe stanowi inny lek – sunitynib. Jeżeli leczenie wymienionymi lekami nie zakończy się powodzeniem, wdrażany jest regorafenib (w Polsce alternatywnym refundowanym lekiem jest sorafenib). Leki te są dostępne w naszym kraju i refundowane w ramach programu lekowego.
Lekiem zarejestrowanym w czwartej linii terapii jest ripretynib – nierefundowany w Polsce, a koszty terapii nie uzasadniają obecnie jego rutynowego stosowania. Dostępność tego leku jest ograniczona również w wielu krajach europejskich.
Nadzieja przy mutacji D842V
Pacjenci z nieresekcyjnymi albo przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego z mutacją D842V w genie PDGFRA są nieliczni, ale mutacja ta wiąże się z opornością na stosowane leczenie. Nowoczesna onkologia oferuje chorym z tej grupy leczenie awaprytynibem – wysoce specyficznym inhibitorem kinaz PDGFRA i KIT. Lek ten jest zarejestrowany w Europie. Jego stosowanie wiąże się jednak z istotnymi działaniami niepożądanymi (np. zaburzeniami poznawczymi), a koszty terapii w chwili obecnej powodują brak refundacji w naszym kraju; dostępność tego leku jest ograniczona również w wielu krajach europejskich. Niemniej, w przypadku chorych na nieresekcyjne lub przerzutowe GIST z obecnością mutacji PDGFRA D842V zaleca się zastosowanie awaprytynibu, gdyż jest to jedyna aktywna terapia w tym wskazaniu.
