CAR-T – najnowocześniejsza metoda leczenia nowotworów. Bardzo kosztowna i zmyślna, ale też i niezwykle skuteczna – tak bardzo, że pomaga w przypadkach beznadziejnych. W Polsce na razie niedostępna – ale już jesienią 2019 r. może się to zmienić.
CAR-T cells (wymawiaj: kar-ti-sels) oznacza komórki T z chimerowym receptorem antygenowym (ang. chimeric antygen receptors). Terapia CAR-T opiera się na zmodyfikowanych genetycznie limfocytach T, które uzyskały zdolność rozpoznawania cechy komórki nowotworowej odróżniającej ją od komórki zdrowej i dzięki czemu są zdolne do jej zniszczenia.
O jasnych i ciemnych stronach terapii CAR-T, niezwykłym potencjale metody, która otworzyła drzwi do zupełnie nowego sposobu leczenia nowotworów, rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Sebastianem Giebelem, Kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii w Instytucie Onkologii w Gliwicach.
Panie Profesorze, skąd pomysł na CAR-T?
Trzeba zacząć od tego, że w naszych organizmach codziennie powstają tysiące zmutowanych komórek, z którymi układ immunologiczny musi sobie poradzić. Komórkami odpornościowymi najbardziej wyspecjalizowanymi w rozpoznawaniu i zwalczaniu nieprawidłowych komórek, a także mikroorganizmów, są limfocyty T. Należy zaznaczyć, że występują one w setkach tysięcy wariantów. Różnią się receptorami zlokalizowanymi na ich powierzchni, dzięki którym mogą rozpoznać konkretne antygeny, w tym białka wytwarzane przez określone komórki. Wskutek działania pewnych czynników biologicznych może dojść do sytuacji, w której limfocyty T przestaną zauważać zmutowane komórki, co umożliwia rozwój nowotworu. Pojawił się zatem pomysł, aby tak zaprogramować limfocyty T, żeby rozpoznawały konkretną cechę komórek nowotworowych i na tej podstawie – niszczyły je.
Na czym polega programowanie limfocytów T?
Do DNA limfocytu T przy użyciu wirusa wprowadza się obcy fragment materiału genetycznego. Gen ten koduje wytwarzanie przez limfocyt T receptora rozpoznającego antygeny komórki nowotworowej. Technologia wbudowywania genu w genom jest znana i stosowana od kilkunastu lat, ale w przypadku CAR-T trudność polega na tym, że dobre zaprogramowanie limfocytów T do niszczenia nowotworów wymaga znalezienia konkretnej cechy zmutowanej komórki, która zdecydowanie odróżnia ją od innych, zdrowych komórek organizmu.
Dlaczego tak ważne jest wytypowanie cechy charakterystycznej tylko dla komórki nowotworowej?
Ponieważ w innym przypadku zmodyfikowane limfocyty T mogłyby skierować się przeciw własnym komórkom organizmu.
CAR-T zalecana jest m.in. w leczeniu chłoniaków. Jaka zatem cecha wyróżnia komórki w tym typie nowotworu?
To antygen CD19. Reprezentowany jest na komórkach nowotworu, np. białaczki limfoblastycznej, czy niektórych chłoniaków wywodzących się z komórek B, o agresywnym przebiegu. Zmodyfikowane genetycznie limfocyty T rozpoznają ów antygen i jest to dla nich sygnał, że mają do czynienia z komórką, którą należy zwalczyć.
Jak wygląda procedura terapeutyczna?
Od chorego w ośrodku leczącym pobiera się limfocyty z krwi. Przyjeżdża po nie kurier i transportuje do zlokalizowanego za granicą laboratorium, gdzie izoluje się limfocyty T, namnaża się je, poddaje aktywacji oraz modyfikacji genetycznej na drodze transdukcji. Z wykorzystaniem specjalnych wirusów wprowadza się do wnętrza limfocytu fragment DNA z genem kodującym receptor przeciw określonemu antygenowi; tu – receptor anty-CD19. Tak przygotowane limfocyty są następnie zamrażane w ciekłym azocie i kurier przywozi je w woreczku do ośrodka leczącego. Produkt ten jest zatem wysoce indywidualizowanym lekiem. Materiał biologiczny jest w ośrodku rozmrażany i wstrzykiwany do krwiobiegu chorego, od którego został pierwotnie pobrany.
Czy liczba limfocytów jest wystarczająca, aby uzyskać efekt terapeutyczny? Przecież komórek nowotworowych, które mają zabić, są miliardy.
Tak. Limfocyty T namnażają się same w organizmie po kontakcie z antygenem nowotworu. Jest to zatem lek, który rośnie adekwatnie do zaawansowania choroby.
Jaki jest czas oczekiwania na pierwsze efekty leczenia?
Rezultaty pojawiają się szybko – już po około miesiącu od zaaplikowania zmodyfikowanych limfocytów. Warto pokreślić, że dzięki zdolności namnażania się limfocytów T organizm zachowuje pamięć immunologiczną przeciw antygenom, które są rozpoznawane w trakcie terapii.
Czy terapię CAR-T można stosować u każdego pacjenta chorego na chłoniaka?
Terapię tę stosuje się u chorych, u których doszło do nawrotu choroby, leczenie poprzednie okazało się nieskuteczne, a także w sytuacji, kiedy ze względu na duże zaawansowanie nowotworu nie można przeprowadzić przeszczepu.
O jakiej skuteczności terapii można mówić?
Skuteczność ta jest bardzo wysoka – nieporównywalnie wyższa od skuteczności zapewnianej przez inne metody leczenia. Remisję, czyli wycofanie choroby do stadium, w którym komórek nowotworu nie da się wykryć metodami laboratoryjnymi, udało się dzięki CAR-T uzyskać u 60-70% chorych. Chorych kontrolowano przez ok. 2-3 lata. U połowy z nich remisja była trwała, co zwykle oznacza wyleczenie.
Czy celem terapii CAR-T jest bardziej podleczenie chorego, jak dzieje się to podczas stosowania np. części chemioterapii, czy raczej wyleczenia?
Zdecydowanie to drugie. Terapia CAR-T kierunkowana jest na wyleczenie pacjenta. Trzeba wyraźnie podkreślić, że była ona testowana u chorych, którym medycyna nie mogła już niczego zaoferować. Ich spodziewany czas życia określany był na 3 miesiące.
Jakie są ciemne strony tej ratującej życie terapii?
Po pierwsze: skutki uboczne, jakie mogą pojawić się po zaaplikowaniu. Wśród poważnych działań niepożądanych wymienia się m.in. zapaść krążeniową czy utratę świadomości. Nie oznacza to, oczywiście, że każdy chory ich doświadczy, gdyż to kwestia indywidualnej wrażliwości. Objawy te są zazwyczaj odwracalne. U niektórych chorych zachodzi więc konieczność wyhamowania namnażania się limfocytów po zniszczeniu komórek nowotworowych. Na szczęście leki będące takim „hamulcem” już są dostępne.
Załóżmy, że pierwsza terapia CAR-T się nie powiedzie. Czy można ją powtórzyć?
Tak, o ile nie będzie przeciwwskazań indywidualnych. W terapii CAR-T nie ma pod tym względem istotnych ograniczeń.
Czy terapia CAR-T jest dostępna w Polsce?
Na chwilę obecną – nie, jednak niektóre wiodące ośrodki onkologiczne i hematologiczne przygotowują się do jej wdrożenia. Jeśli wszystko pójdzie zgodnie z planem, już jesienią 2019 r. terapia ta będzie dostępna w naszym kraju. Ośrodki, które będą mogły ją stosować, muszą spełniać kryteria jakości w odniesieniu do leczenia i zapewnienia fachowej pomocy pacjentom w trakcie terapii i po niej.
Podobno leczenie z wykorzystaniem CAR-T dla jednej osoby to koszt 200-400 tys. dolarów. Czy to prawdziwa kwota?
W Stanach Zjednoczonych niestety tak. Mam jednak nadzieję, że w Polsce terapia ta będzie tańsza i skorzysta z niej wiele osób.
Czy Pana Profesora zdaniem technologia CAR-T zasługuje na miano innowacji w medycynie na miarę XXI wieku i czy jest to kierunek, w którym leczenie nowotworów powinno zmierzać ?
W leczeniu nowotworów krwi jest to niewątpliwie najbardziej obiecujący kierunek, który śmiało można nazwać innowacją XXI w. W przypadku pozostałych nowotworów byłbym ostrożniejszy.
