Rak płuca to jeden z najczęstszych nowotworów złośliwych. Niestety, wykrywany jest przeważnie zbyt późno, w IV stadium choroby wykluczając tym samym operację. Nadzieją dla chorych są nowoczesne metody leczenia takie jak immunoterapia i terapie celowane.
Pani Profesor, w wielu publikacjach spotykamy się ze stwierdzeniem, że w ostatnich latach nastąpił przełom w leczeniu raka płuca. Czy zgodzi się Pani Profesor z taką opinią? Na czym polega ten przełom i czy istnieje szansa, że rak płuca z choroby śmiertelnej stanie się chorobą przewlekłą?
Tak, zdecydowanie należy stwierdzić, że nastąpił przełom w leczeniu raka płuca. Wiąże się on z wprowadzeniem nowych terapii, które w swoisty i celowany sposób działają na komórkę nowotworową. Są to terapie ukierunkowane molekularnie oraz leki immunokompetentne. Obecnie korzystamy z kilku terapii celowanych; początkowo były to tylko inhibitory kinazy EGFR, a potem kolejna grupa leków – inhibitory kinazy ALK i kinazy ROS1. Wielkim przełomem w leczeniu raka płuca, który również zaowocował nowymi refundacjami w Polsce było pojawienie się leków immunokompetentnych. W Europe dostępne są jeszcze grupy leków, jak choćby inhibitory kinazy BRAF oraz terapie skojarzone, których efekty wydają się niezmiernie obiecujące. Istnieje realna szansa, że rak płuca stanie się chorobą przewlekłą – zapewne nie u wszystkich chorych, ale jeśli perspektywa ta będzie dotyczyła nawet części z nich, to będzie to bardzo pozytywne przesłanie.
W Polsce, każdego roku rozpoznaje się około 23 000 pacjentów z rakiem płuca, zdecydowana większość, bo ponad 80%, z uwagi na stadium choroby nie kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego. 84% przypadków to niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Jakie znaczenie w procesie jego leczenia ma diagnostyka molekularna i diagnostyka biomarkerów?
Dzięki diagnostyce molekularnej możemy indywidualizować terapię, a więc dobrać lek który daje największa szansę na uzyskanie korzystnej odpowiedzi i pokonanie nowotworu. Biomarkery oznaczamy, więc u chorych na niepłaskonabłonkowego NDRP, bo w tym wskazaniu dysponujemy tak zwanymi lekami ukierunkowanymi molekularnie. Ważne, aby diagnostyka biomarkerów była zawsze wykonywana w sposób kompleksowy, kompletny. Badanie wykonane w kierunku pojedynczego biomarkera jest niewystarczające i jest działaniem niezgodnym ze sztuką lekarską. Sprawdzając jeden biomarker kwalifikujemy chorego do jednego typu leczenia, a co z pozostałymi grupami leków? Tym bardziej, jeżeli pacjent jest kandydatem do leczenia immunokompetentnego, oceniony profil biomarkerów musi obejmować zarówno mutacje genu EGFR, jak i zaburzenia w genie ALK. Od stycznia 2019, dzięki zmianom w programie lekowym Ministerstwa Zdrowia, poszukujemy również zmian w genie ROS1, ponieważ poszerzono kryteria kwalifikacji do leczenia kryzotynibem. Mamy też nadzieję, że niedługo panel biomarkerów zostanie uzupełniony o mutacje w genie BRAF. Molekularna diagnostyka onkologiczna jest dziedziną, która rozwija się niezwykle dynamicznie i zakres badań wykonywanych w celu kwalifikacji do nowoczesnych form leczenia, będzie się nadal powiększać. By skutecznie walczyć z nowotworem, będziemy musieli wiedzieć o nim coraz więcej.
Jakiego odsetka pacjentów dotyczą mutacje genowe ?
Zgodnie z obecną wiedzą mutacje aktywujące w genie EGFR dotyczą mniej więcej około 10% chorych na NDRP; zależy to oczywiście również od metody jaką wykonuje się to badanie, ale średnio przyjmujemy 10%. Jeśli chodzi o rearanżację genu ALK jest to około 5%, a ROS 1-3%.
Jakie opcje terapeutyczne mają pozostali pacjenci ?
Pacjenci w IV stopniu zaawansowania kwalifikowani są do pierwszej linii leczenia lekami immunokompetentnymi, o ile ekspresja białka PD-L1 na komórkach nowotworowych wynosi co najmniej 50% lub do chemioterapii (ekspresja poniżej 50%). Na świecie stosowane jest również skojarzenie immunoterapii z chemioterapią, a kwalifikacja to tego typu leczenia nie jest zależna od ekspresji PD-L1. Alternatywą jest również skojarzenie leków immunokompetentnych o różnych mechanizmach działania. Efektywność tych scenariuszy terapeutycznych jest bardzo interesująca. Tak jak wspominałam, ta dziedzina rozwija się i zmienia bardzo szybko. Aktualnie w Polsce toczy się również dyskusja, w jaki sposób możemy realnie wdrożyć skojarzenie radioterapii i leczenia immunokompetentnego u chorych w mniejszy stopniu zaawansowania choroby. Wyniki badań są bardzo obiecujące, stąd mamy nadzieję na szybkie udostepnienie tej formy leczenia polskim chorym. Opcji terapeutycznych w raku płuca mamy więc sporo, a będzie ich jeszcze więcej, co jest oczywiście doskonałą wiadomością dla chorych i lekarzy. Po raz pierwszy od wielu lat możemy leczyć raka płuca coraz skuteczniej.
Na czym polega działanie leków immunokompetentnych?
Zarówno chemioterapia jak i leki ukierunkowane molekularnie działają bezpośrednio przeciwko komórce nowotworowej. Ich efektywność i bezpieczeństwo w dużym stopniu zależy oczywiście od selektywności, to wielka przewaga nowoczesnych terapii powiązanych z konkretnymi aberracjami molekularnymi, takich jak inhibitory kinazy EGFR czy tez ALK, które „oszczędzają” zdrowe komórki ustroju. W przypadku leków immunokompetentnych mechanizm działania jest zupełnie inny. Komórki nowotworowe atakowane są de facto pośrednio. Leki immunokompetentne pozwalają uaktywnić własna odpowiedź immunologiczną chorego; wzbudzamy więc reakcję układu odpornościowego skierowaną bardzo swoiście i bardzo konkretnie przeciwko komórkom nowotworowym. Taki mechanizm działania powoduje również, że znacząco częściej obserwujemy odpowiedzi długotrwałe. Nie odnotowujemy też działań niepożądanych kojarzonych z klasycznym leczeniem nowotworowym. Przy leczeniu lekami immunokompetentnymi mają one zupełnie inny charakter, występują dużo rzadziej i zwykle są związane z reakcjami autoimmunologicznymi. Warto też zaznaczyć, że nowe grupy leków, zarówno inhibitory kinaz, jak i leki immunokompetentne, mogą być bezpiecznie stosowane w ramach leczenia ambulatoryjnego. Myślę, że dla pacjenta możliwość wpasowania leczenia w życie domowe, w normalne funkcjonowanie społeczne i zawodowe jest niezwykle istotne.
Czy Polscy pacjenci mają dostęp do powyższych terapii w ramach programów lekowych ?
Tak, muszę przyznać, że to jest istotna, bardzo pozytywna zmiana, która dokonała się w ostatnim czasie, a zwłaszcza w latach 2017 – 2018. W tej chwili mamy dostęp do głównych grup lekowych; wszystkich generacji leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR, w tym stosowanych w razie wystąpienia oporności. Od początku 2019 uzyskaliśmy wreszcie możliwość stosowania kryzotynibu , inhibitora kinazy ALK w I linii leczenia, a nie jedynie w II i kolejnych. Refundacji podlegają również leki immunokompetentne –w I i II linii leczenia
Pembrolizumab może być stosowany w NDRP we wszystkich typach histologicznych. Jedynym warunkiem jest ekspresja receptora PD-L1. Czym jest i jakie znaczenie ma ocena ekspresji PD-L1 w kontekście skuteczności terapii?
Ekspresja receptora PD-L1 jest absolutnie kluczowym kryterium kwalifikacji pacjentów do I linii leczenia. Warunek ten wynika z twardych dowodów naukowych i z doświadczeń praktycznych. Pembrolizumab jest lekiem, który jako jedyny do tej pory udowodnił swoją skuteczność w pierwszej linii, a więc u chorych wcześniej nieleczonych. Była ona bardzo znacząca kiedy ekspresja białka PD-L1 była obecna w co najmniej połowie komórek nowotworowych. Silna ekspresję tego biomarkera odczytujemy jak sygnał, że aktywność układu odpornościowego chorego skierowana przeciw komórkom nowotworowym jest istotna, a dodanie leku będzie dodatkowym, skutecznym bodźcem do ich działania . Proszę zwrócić uwagę, że bardzo ważnym kryterium kwalifikacji pacjenta do immunoterapii jest również wykluczenie obecności mutacji wiodących (mutacje genu EGFR, rearanżacje genu ALK), a więc upewnienie się, że nie ma braku wskazań do leczenia ukierunkowanego molekularnie inhibitorami kinaz.
Autor tekstu:
