Nocna napadowa hemoglobinuria – nazwa tej choroby jest historyczna i myląca, ponieważ schorzenie występuje całodobowo a nie tylko w nocy.
Nocna napadowa hemoglobinuria – NNH (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) należy do chorób rzadkich. Zapadalność roczna wynosi około 1/1 milion populacji – są to dane z USA, gdyż nie ma polskiego rejestru. Choroba może wystąpić w każdym wieku, ale głównie u osób od 25 do 45 r.ż., równie często u kobiet i u mężczyzn. Jest nabytym defektem klonalnym krwiotwórczej komórki macierzystej. Defekt ten powstaje wskutek mutacji genu PIGA znajdującego się na chromosomie X. Rezultatem jest niedobór glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI) w krwiotwórczych komórkach macierzystych. Nieprawidłowość jest przekazywana aż do ich komórek potomnych, czyli erytrocytów, krwinek białych i płytek krwi.
Krwinki bez ochrony
GPI pełni ważną rolę – jak kotwica utrzymuje na błonach komórkowych białka chroniące krwinki przed agresją własnego układu odpornościowego, szczególnie dopełniacza (komplementu). Na erytrocytach powstałych ze zmutowanych krwiotwórczych komórek macierzystych stwierdza się brak lub niedobór dwóch ważnych białek chroniących je przed atakiem dopełniacza: CD55 – czynnika przyśpieszającego rozkład, oraz CD59 – inhibitora biernego rozpadu błony. Ponieważ krwinka nie jest chroniona, aktywacja układu dopełniacza powoduje perforację błony erytrocytów i ich przyśpieszone zniszczenie (hemolizę). Prowadzi to do niedokrwistości hemolitycznej, jedynej wywołanej czynnikami wewnątrzkrwinkowymi. W NNH występuje ciągłe niszczenie krwinek czerwonych (niedokrwistość hemolityczna), zakrzepica i niewydolność szpiku. U części chorych na NNH może współistnieć niewydolność szpiku, objawiająca się niedoborem komórek jednej linii, np. tylko płytek krwi (cytopenia), bądź trzech linii (pancytopenia) czyli krwinek czerwonych, białych i płytek krwi. Może też rozwinąć się pełnoobjawowa niedokrwistość aplastyczna.
Mimo że zmieniony klon komórkowy NNH z mutacją PIGA jest bardzo ekspansywny i wypiera klon prawidłowy, nocna napadowa hemoglobinuria nie jest chorobą nowotworową. Nadal nie jest w pełni wyjaśnione, jak odbywa się wypieranie prawidłowych komórek, ale wiadomo, że w nieprawidłowych komórkach krwiotwórczych musi pojawić się dodatkowa mutacja, aby mogły one zdominować komórki zdrowe.
Rozmaitość objawów NNH
Prowadząca do niedokrwistości hemoliza utrzymuje się przewlekle, jakkolwiek zdarzają się zaostrzenia (napady), które często występują w godzinach porannych i są związane z obniżeniem pH, ale wywołują je zakażenia, stres lub znaczny wysiłek fizyczny.
W NNH pojawiają się zmiany – których pacjent doświadcza i je ocenia. Są to: zmęczenie, osłabienie, poczucie choroby, duszność, ból głowy, ból w klatce piersiowej i/lub w jamie brzusznej, bolesne połykanie, zaburzenia erekcji. Z kolei do oznak obiektywnych należą: ciemne zabarwienia moczu (hemoglobinuria) – notowane u 25 % chorych, żółtaczka i zakrzepica w nietypowych miejscach. Ciemne zabarwienie moczu wynika z obecności barwnika – hemoglobiny (hemoglobinuria) czy hemosyderyny.
Objawy NNH można powiązać ściślej z patomechanizmem choroby i wyodrębnić te związane z hemolizą, zakrzepicą czy niewydolnością szpiku. Do symptomów z pierwszej grupy należą m.in. zażółcenie powłok, ciemny mocz oddawany w nocy lub rano (25%chorych), dystonia mięśni gładkich (ból brzucha, dysfagia, impotencja). W tej grupie znajdują się też objawy nerkowe, jak ostre uszkodzenie nerek w wyniku ciężkiej hemolizy z następową hemoglobinurią lub przewlekła choroba nerek u chorych o dłuższym przebiegu NNH, powstająca wskutek zaburzenia czynności cewek nerkowych wywołanego przez złogi żelaza. Symptomy związane z zakrzepicą (głównie żylną), często dotyczą choroby przebiegającej gwałtownie i z nawrotami. Może wystąpić zakrzepica żył trzewnych – zwłaszcza przy nasilonej hemolizie lub po zabiegach operacyjnych. Jest nietypowo zlokalizowana, np. w skórze, żyłach trzewnych, żyłach mózgu. Konsekwencją niewydolności szpiku są natomiast głównie zakażenia i krwawienia.
Podejrzenie NNH – konieczne szczegółowe badania
Osoba, która ma objawy mogące sugerować NNH, powinna zgłosić się do lekarza rodzinnego. Jeśli badanie morfologii krwi wykaże obecność niedokrwistości ze zwiększoną liczbą retikulocytów (a u wielu także zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi), zapewne pacjent zostanie skierowany do hematologa. Wynik badania szpiku kostnego wskaże, czy poza ewentualnym zwiększeniem linii czerwonokrwinkowej nie ma zmian wskazujących na NNH i czy nie występują inne nieprawidłowości sugerujące obecność niewydolności szpiku czy zespołu mielodysplastycznego. Dzięki badaniom biochemicznym można ocenić, czy występują zmiany świadczące o wewnątrznaczyniowej hemolizie, której skutkiem jest przyśpieszone niszczenie krwinek czerwonych – wskaże na to zwiększone stężenie enzymu dehydrogenazy mleczanowej (LDH), natomiast bezpośredni test antyglobulinowy (dawniej zwany testem Coombsa) będzie ujemny. Złotym standardem potwierdzającym rozpoznanie NNH jest brak ekspresji białek związanych z GPI czyli CD55 i CD59 w komórkach z co najmniej dwóch linii (leukocyty i erytrocyty) w badaniu przeprowadzonym w cytometrze przepływowym.
U każdego chorego z nowo rozpoznaną NNH, ze względu na możliwość ekspansji lub zaniknięcia zmutowanego klonu komórek, wskazane jest systematyczne monitorowanie jego wielkości. W pierwszym roku od momentu rozpoznania badania te powinny odbywać się co 3-6 miesięcy, a następnie co 6-12 miesięcy. Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych wymagają monitorowania obecności klonu NNH i choroby resztkowej.
NNH – zagrożenie dla życia i jego jakości
NNH jest chorobą groźną dla życia. Średni czas przeżycia wynosi około 15 lat. Obserwacje wskazują, że 5 lat od rozpoznania przeżywa 78% chorych, a 15 lat od rozpoznania – zaledwie 48%. Za 40–67% zgonów w populacji pacjentów z NNH odpowiada żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Około 29-44% chorych doświadcza co najmniej jednego incydentu zakrzepowo-zatorowego i już pierwszy zwiększa ryzyko zgonu 5-10-krotnie. Warto pamiętać, że około 64% chorych na NNH ma przewlekłą chorobę nerek, która odpowiada za 8-18% zgonów. Nadciśnienie płucne występuje u około 47% chorych, często spowodowane przebytą mikrozatorowością płucną.
Jakość życia u chorych na NNH jest gorsza z wielu przyczyn. Z powodu samej choroby, m.in. stałego poczucia zmęczenia (80%), osłabienia, bóli o różnej lokalizacji, m.in. bóli głowy (63%). Uciążliwe jest też leczenie, ponieważ niektórzy pacjenci muszą zgłaszać się do szpitala w związku z koniecznością częstych przetoczeń składników krwi i cyklicznego podawania leków. Niejednokrotnie wymaga to dojazdu do innego miasta, konieczności uzyskania dni wolnych w pracy czy szkole. Ważne znaczenie ma też obawa o przyszłość własną i rodziny, niepokój związany z przebiegiem choroby i leczenia.
