Przez lata tradycyjna onkologia w walce z chorobą skupiała się niemal wyłącznie na bezpośrednim niszczeniu chorych komórek. Prof. James Allison, laureat Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny, udowodnił jednak, że najpotężniejszy klucz do zdrowia nosimy we własnym organizmie. Jego przełomowe badania nad immunologicznymi punktami kontrolnymi pozwoliły „zdjąć hamulce” z ludzkiego układu odpornościowego, otwierając drogę do trwałego wyleczenia setek tysięcy pacjentów na całym świecie.
Prof. James Allison jest Kierownikiem Katedry Immunologii, Profesorem Uniwersyteckim ds. Badań nad Rakiem na wydziale im. Olgi Keith Wiess, Dyrektorem Instytutu Badań nad Rakiem Parkera, Dyrektorem Wykonawczym Platformy Immunoterapii oraz Dyrektorem Instytutu Jamesa P. Allisona w MD Anderson Cancer Center. Poświęcił swoją wybitną karierę badaniu regulacji odpowiedzi limfocytów T i opracowywaniu strategii immunoterapii nowotworów. W 2018 roku zdobył Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny, którą podzielił się z prof. Tasuku Honjo, „za odkrycie terapii przeciwnowotworowej poprzez hamowanie negatywnej regulacji immunologicznej”.
Panie Profesorze, kiedy po raz pierwszy zaproponował pan leczenie układu odpornościowego zamiast bezpośredniego uderzania w guz, spotkał się pan ze znacznym sceptycyzmem. Co pana wtedy motywowało?
Początki prób przekonania ludzi były bardzo frustrujące. Pomysł wykorzystania układu odpornościowego do leczenia raka istniał od dawna – pierwszy artykuł na ten temat napisał niemiecki chemik Paul Ehrlich. My jednak próbowaliśmy zrobić coś nieco innego. Myślę, że ludzie po prostu nie rozumieli, jak skomplikowany jest układ odpornościowy. Chodziło o to, by skłonić własny organizm do ataku na komórki nowotworowe. Wszyscy wtedy powtarzali, że raka trzeba leczyć, celując w komórkę nowotworową: zastrzelić ją, wysadzić w powietrze, napromieniować. Ja mówiłem: nie, niech po prostu zrobi to układ odpornościowy. Jeśli próbujesz uderzyć w guz, potrzebujesz nowego leku na każdą mutację lub każdy nowy nowotwór. Jeśli nie zadziała u pacjenta, utykasz w martwym punkcie. Ale z układem odpornościowym organizm radzi sobie sam.
Wiele osób w mojej rodzinie zmarło na raka, więc z jednej strony po prostu nienawidziłem raka i chciałem coś z tym zrobić. Z drugiej strony kochałem naukę. Pomyślałem, że skoro mam do tego taką pasję, mógłbym zrobić coś ważnego, co połączyłoby biologię komórek nowotworowych i limfocytów T z praktycznymi aspektami leczenia tej choroby. Motywację dał mi fakt, że potrafiliśmy wyleczyć każdy model eksperymentalny u myszy. Czasami wymagało to dodatkowego użycia niewielkiej ilości radioterapii czy chemioterapii, aby tylko „zranić” guz, ale wyniki były niezaprzeczalne.
Mimo tych dowodów, przez lata żadna duża firma farmaceutyczna nie chciała podjąć ryzyka. Zderzyliśmy się bowiem z poważnym problemem technologicznym: potrafiliśmy wygenerować odpowiednie przeciwciała, ale nosiły one „mysie ślady”. Gdybyśmy podali je człowiekowi, ludzki układ odpornościowy natychmiast by taki zwierzęcy lek odrzucił. Potrzebowałem przeciwciała w pełni ludzkiego, a w swoim laboratorium nie posiadałem technologii, by to zrobić. Przełom nastąpił dzięki przypadkowi. Przez znajomego trafiłem na niewielką firmę, która stworzyła niezwykłą mysz – podmieniono w niej geny odpowiedzialne za produkcję przeciwciał na geny ludzkie.
Dzięki temu niesamowitemu krokowi technologicznemu mogliśmy wreszcie wygenerować w pełni „uczłowieczone” przeciwciała, które były bezpieczne dla człowieka. Kiedy ta mała firma się zaangażowała, udało nam się w końcu przyciągnąć uwagę firmy farmaceutycznej. To pozwoliło na rozpoczęcie testów na ludziach. Kiedy nasza terapia weszła w końcu w fazę pierwszą badań klinicznych – gdzie zazwyczaj sprawdza się tylko bezpieczeństwo u pacjentów w terminalnym stadium choroby – guzy całkowicie zniknęły u 3 z 12 pacjentów z czerniakiem. To przyciągnęło uwagę wszystkich.
Poza laboratorium jest pan znany z gry na harmonijce w zespole bluesowym „The Checkmates”. Blues to głównie improwizacja i łamanie ścisłych reguł. Czy myślenie jak muzyk bluesowy pomogło panu zignorować sztywne zasady tradycyjnej onkologii?
Nigdy nie myślałem o tym dokładnie w ten sposób, ale ma pan rację, chodzi o improwizację. Grając w zespole bluesowym, uczysz się, jak wspaniale jest, gdy wszyscy grają razem. Nawet jeśli improwizujesz i grasz na własnym instrumencie po swojemu, wszystko to współgra i jest po prostu piękne. Identycznie jest w laboratorium, kiedy wiele mądrych umysłów wspólnie przeprowadza eksperymenty. Wszystko składa się w jedną całość i jest piękną prawdą, która ostatecznie pomaga ludziom.
Słyszałem też, że całkiem niedawno, realizując swoją muzyczną pasję, miał pan okazję zagrać na jednej scenie z samą legendą bluesa, Williem Nelsonem.
O tak, graliśmy razem w listopadzie zeszłego roku! Założyliśmy właśnie w Houston nowy instytut onkologiczny powiązany z MD Anderson Cancer Center, którego celem jest poszukiwanie terapii dla kolejnych pacjentów. Willie przyjechał ze swoim zespołem i zagrał wspaniały koncert charytatywny, by wesprzeć naszą inicjatywę. A ja miałem niesamowity zaszczyt zagrać z nim na scenie.
Naszym celem jest dostarczanie pacjentom przystępnej wiedzy. Jak wyjaśniłby pan koncepcję immunologicznych punktów kontrolnych i swoją słynną metaforę „zdejmowania hamulców” komuś bez wykształcenia medycznego?
Limfocyty T to „żołnierze” układu odpornościowego. Mamy co najmniej 10 miliardów, a prawdopodobnie nawet 10 bilionów ich różnych rodzajów. Krążą po całym organizmie z losowo generowanymi receptorami. Ich zadaniem jest poszukiwanie komórek zawierających wirusowe DNA lub takich, które produkują białka, jakich nie powinno tam być. Rozpoznawanie odbywa się za pomocą cząsteczki zwanej receptorem antygenowym limfocytów T (TCR), która działa jak „stacyjka zapłonu”. Opublikowałem strukturę tego receptora w 1982 roku. Szybko jednak zdaliśmy sobie sprawę, że sam zapłon nie wystarczy. Okazało się, że istnieje jeszcze inna cząsteczka, CD28, o której pod koniec lat 80. wykazaliśmy, że działa jak „pedał gazu”. Komórki nowotworowe potrafią ukrywać się przed układem odpornościowym, ponieważ nie wiedzą, jak nacisnąć na ten pedał.
Jednak kiedy układ odpornościowy w końcu się uruchomi, musi zostać zatrzymany, aby komórki nie dzieliły się w nieskończoność i nie zaszkodziły organizmowi. Wpadłem więc na pomysł, by wstrzyknąć białko – przeciwciało, które zablokowałoby ten hamulec (cząsteczkę CTLA-4), pozwalając systemowi działać nieco dłużej, aby pozbyć się guza. Po kilku tygodniach przeciwciało to jest wydalane z moczem, organizm wraca do normy, a my mamy wygenerowane limfocyty T zdolne do trwałej walki z rakiem.
Pojawia się tu bowiem fascynująca kwestia pamięci immunologicznej. Kiedy wygenerujesz odpowiednie komórki-zabójców, niektóre z nich przekształcają się w długowieczne komórki, podobne do komórek macierzystych, które potrafią się przebudzić, jeśli rak kiedykolwiek spróbuje wrócić. Dlatego nawet nie postrzegam tego, co dziś wstrzykujemy pacjentom, jako właściwego leku, a raczej jako swoisty „pro-lek”. Prawdziwym lekiem są twoje własne limfocyty T. Podajemy środek, który działa przez około trzy tygodnie, a potem znika. Jednak dzięki temu, że na ten czas zdjęliśmy hamulce, układ odpornościowy dostaje szansę na zaatakowanie guza i będzie gotów zrobić to ponownie w przyszłości.
To niesamowity przełom. Jak rozwijały się te terapie w kolejnych latach? Wiem, że inny wybitny badacz również się do tego przyczynił.
Nasz lek na czerniaka został zatwierdzony w USA w 2011 roku. Z kolei Tasuku Honjo, z którym podzieliłem się Nagrodą Nobla, odkrył kolejny hamulec o nazwie PD-1. Działa on w zupełnie inny sposób, celując w komórki, które są już aktywowane. Fascynujące jest to, że kiedy połączy się oba te leki, działają one addytywnie. We wczesnych badaniach z naszym lekiem anty-CTLA-4, 20% pacjentów z czerniakiem żyło 10 lat po diagnozie. Z lekiem na PD-1 było to około 35%. Jednak podawane w kombinacji sprawiają, że ponad 50% pacjentów żyje 10 lat po diagnozie – co jeszcze w 2011 roku równałoby się zeru. Według prognoz jednego z instytutów w Nowym Jorku, mamy obecnie około 400 000 osób na całym świecie, które są w całkowitej remisji od 5 lat lub dłużej i które uważa się za trwale wyleczone.
Jak wygląda łączenie immunoterapii z konwencjonalnymi metodami, takimi jak chemioterapia, radioterapia i chirurgia?
Kiedy zaczynałem tę pracę, naiwnie myślałem o idealnym świecie, w którym moglibyśmy całkowicie zrezygnować z tamtych metod. Stało się jednak jasne, że dzięki immunoterapii możemy ich używać po prostu inaczej, nie musząc już zabijać każdej komórki rakowej za ich pomocą. Jeśli tradycyjna terapia zabijająca nowotwór zostawi choć jedną komórkę, rak wróci, bo lek czy promieniowanie znikają w momencie zakończenia podawania. Natomiast raz wygenerowane komórki układu odpornościowego są „żywym lekiem” i zostają z tobą na resztę życia. Często wystarczy jedynie lekko „zranić” nowotwór odrobiną chemii lub niewielką operacją chirurgiczną. Powoduje to zapalenie i powstanie biologicznych resztek ze zmarłych komórek, co wznieca pożar przyciągający walczących żołnierzy układu odpornościowego. Działa to niemal tak, jak szczepionka podana prosto w nowotwór.
Immunoterapia jednak wciąż nie działa na każdego pacjenta. Jakie naukowe przeszkody musimy pokonać, aby tak zwane „zimne guzy” zaczęły reagować na leczenie?
Co intrygujące, immunoterapia działa najlepiej w rodzajach raka, które wcześniej uważano za najtrudniejsze do wyleczenia, ponieważ mają niezwykle dużą liczbę mutacji. Należą do nich czerniak, rak płuc i rak pęcherza moczowego, które są wywoływane przez promieniowanie UV, palenie tytoniu i zanieczyszczenia, więc wspaniale reagują na stymulowany układ odpornościowy. Problem pozostaje w przypadku guzów, które mają niewiele widocznych mutacji, takich jak rak trzustki czy glejak. Dowiedzieliśmy się, że w gęstej tkance takich guzów kryją się inne komórki, na przykład specyficzny podtyp makrofagów (komórek szpikowych), które potrafią wyłączać limfocyty T. Jest ich niezwykle dużo w glejaku i raku trzustki. Odkryliśmy na tych makrofagach specjalne molekuły używane do celowego hamowania limfocytów. Wierzę, że jeśli uda nam się opracować odpowiednie przeciwciała celujące w te wyłączniki i uderzające w nie, zajdziemy na tym polu bardzo daleko.
A co ze skutkami ubocznymi? Zdjęcie hamulców może sprawić, że system zaatakuje zdrowe tkanki. Jak możemy pomóc pacjentom, aby nie musieli rezygnować z leczenia?
Zdarzenia niepożądane na tle autoimmunologicznym rzeczywiście istnieją, chociaż na ogół są znacznie łagodniejsze niż w przypadku standardowej chemioterapii. Czasami w wyniku terapii u pacjentów rozwija się cukrzyca typu 1. Często występują wysypki skórne lub bardzo ostra biegunka. W 90% przypadków radzimy sobie z nimi skutecznie po prostu lecząc objawy – na przykład obecnie rutynowo zatrzymujemy ciężką biegunkę za pomocą przeszczepów mikrobioty kałowej. Badania na modelach zwierzęcych pokazały również, że pacjenci, którym trudno przebrnąć przez ten etap leczenia, mogą przerwać terapię bez absolutnie żadnego negatywnego wpływu na jej późniejszą skuteczność przeciwnowotworową. Znam biegacza chorującego na czerniaka, który w trakcie leczenia naszymi przeciwciałami nie opuścił w sezonie ani jednego maratonu. Zalecana jest jednak ostrożność, ponieważ te skutki uboczne, jeśli nie są leczone przez kompetentny personel, mogą stać się śmiertelne.
Co najbardziej ekscytuje pana w obecnych badaniach onkologicznych i jaka jest ich przyszłość?
Moim zdaniem szczepionki to kolejny wielki przełom, obok odkrycia nowych punktów kontrolnych. Jednym z marzeń, które obecnie realizujemy, jest wykorzystanie faktu, że sekwencjonowanie całego genomu stało się dziś bardzo tanie. Możemy zsekwencjonować guz pacjenta, a specjalne algorytmy komputerowe natychmiast wskażą nam mutacje zdolne do wywołania potężnej odpowiedzi immunologicznej. Używając ich, tworzymy fragmenty RNA, wprowadzamy je w sprawdzoną strukturę znaną ze szczepionek na COVID-19 i w ten sposób otrzymujemy w pełni zindywidualizowaną szczepionkę przeciwnowotworową dla konkretnego pacjenta. Próbowano już takich rzeczy, na przykład w opornym raku trzustki, i są zdecydowanie pozytywne sygnały. Badania pokazują, że podanie szczepionki jednocześnie ze zwolnieniem hamulców układu odpornościowego czyni ją jeszcze potężniejszą.
Niezwykle ekscytujące jest również to, że wreszcie dowiadujemy się znacznie więcej o tajnikach komunikacji zachodzącej bezpośrednio między poszczególnymi komórkami. Limfocyt T siedzący tuż obok guza wykonuje zupełnie inne zadania niż dokładnie taka sama komórka oddalona zaledwie o trzy lub cztery komórki. Stanowi to niesamowicie fascynujący program badawczy. Na początku naszej pracy ciągle zastanawialiśmy się, czy w ogóle możliwe będzie kiedykolwiek wyleczenie raka. Dziś mogę tu usiąść i z całą pewnością stwierdzić: tak, bez wątpienia możemy to zrobić. W przypadku ogromnej części pacjentów z niektórymi nowotworami pokonujemy chorobę trwale.
Pańskie odkrycie przywróciło koncepcję „wyleczenia” z diagnoz, które kiedyś uważano za śmiertelne. Jakie to uczucie spotkać uratowanych pacjentów osobiście?
Po raz pierwszy spotkałem pacjentkę uratowaną naszą metodą w 2005 roku. Sharon miała 24 lata i bardzo zaawansowanego czerniaka – 31 uciążliwych przerzutów w płucach, setki w wątrobie i guz wielkości 1,5 centymetra zlokalizowany w mózgu. Każda dostępna do tej pory metoda zawiodła. Jej lekarz powiedział wtedy: „Wyczerpaliśmy opcje, ale mamy nowy lek z badania klinicznego”. Sharon odparła tylko „wszystko mi jedno” i zgodziła się go przyjąć. Kilka miesięcy później wróciła do szpitala na tomografię. Radiolog dzwonił do jej lekarza w absolutnym szoku, upewniając się, czy na pewno podano mu dobry numer pacjenta, ponieważ w jej ciele nie było śladu raka. Wszyscy w szpitalu po prostu skakali z radości.
Kiedy poznałem ją wtedy osobiście, ta nieco wyższa ode mnie dziewczyna nagle mnie chwyciła, mocno uściskała i powtarzała: „Uratował mi pan życie”. To było niezwykle głębokie uczucie, po prostu nie do opisania. Doskonale znam ból związany z rakiem – straciłem matkę i brata z powodu nowotworów, a ja sam również dość poważnie chorowałem na raka prostaty. Z Sharon pozostaliśmy bliskimi przyjaciółmi. Co więcej, gdyby poddano ją wtedy standardowemu leczeniu, z pewnością straciłaby szansę na macierzyństwo. Na szczęście, dzięki naszej terapii, mogła założyć rodzinę i urodziła dwoje wspaniałych dzieci, które dziś kończą szkołę średnią. Jakiś czas temu widzieliśmy się, bo organizowała zbiórkę funduszy dla naszego instytutu. Zdobyłem nawet przez internet specjalne uprawnienia, tylko po to, by móc osobiście udzielić jej drugiego ślubu. Nadal odczuwam ten sam obezwładniający dreszcz emocji, kiedy zupełnie nieznajomi ludzie zatrzymują mnie dziś na ulicy i mówią, że moja terapia uratowała ich bliskich.
Panie Profesorze, czy ma pan wiadomość dla polskich pacjentów onkologicznych i ich rodzin? Z tego, co pan mówi, nadzieja stale rośnie.
Zdecydowanie powiem, że nowe rzeczy nadchodzą w szybkim tempie. Wcześniej w onkologii ogromnym sukcesem było jedynie nieznaczne przesunięcie mediany czasu przeżycia chorych, a dziś wiemy, że przesuwamy to przeżycie po prostu „na zawsze”. Tylko w samych Stanach Zjednoczonych dopuszczono do rynkowego użytku już ponad 80 terapii opartych ściśle na tych mechanizmach, a nauka nadal pędzi w bardzo niesamowitym tempie. Zawsze bezwzględnie warto o tym pamiętać – obecna diagnoza nowotworowa nie musi stanowić dla pacjenta wyroku śmierci. Jeżeli twój aktualny lekarz dysponuje lekiem, który zapewni ci tylko trochę czasu, pamiętaj, że to wciąż jest czas, w którym w laboratoriach może powstać kolejna przełomowa innowacja. Skonsultujcie się niezwłocznie z lekarzem i zawsze domagajcie się możliwie najlepszej dostępnej opieki medycznej.
Wywiad przeprowadził: Bartosz Danel
📷 MD Anderson/James P. Allison Institute
